Farmacocinetica comparativa di una dose singola di ampicillina nel lama dopo somministrazione endovenosa, intramuscolare e sottocutaneaFarmacocinética comparativa de una dosis única de ampicilina en llamas luego de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea

1 · Titolo originale

«Farmacocinética comparativa de una dosis única de ampicilina en llamas luego de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea»

(titolo integrale, copiato dal record Crossref di questo articolo e confermato sul PDF dell'editore. Titolo parallelo in inglese stampato dalla rivista: «Comparative pharmacokinetics of a single dose of ampicillin following intravenous, intramuscular and subcutaneous administration to llamas».)

Lingua di pubblicazione: spagnolo, con summary in inglese.

⚠️ Divergenza fra registrazioni, la terza del fascicolo — e questa è una trappola vera. Il record Crossref dichiara language: "en" per questo articolo. È sbagliato. Il corpo dell'articolo — Introducción, Material y métodos, Resultados, Discusión, Agradecimientos — è interamente in spagnolo; l'inglese è solo l'abstract parallelo. Il record SciELO ArticleMeta (S0301-732X2014000200013, collezione chl) registra correttamente v40 = "es". La lingua è stata verificata leggendo l'articolo, non fidandosi del campo. Chi filtrasse per language:en in Crossref crederebbe di avere un articolo inglese; chi filtrasse per language:es non lo troverebbe affatto. Vale per l'intero archivio Archivos de medicina veterinaria su Crossref, dove lo stesso "en" compare su articoli visibilmente spagnoli.

1 · Original title

«Farmacocinética comparativa de una dosis única de ampicilina en llamas luego de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea»

(Full title, copied from Crossref works/10.4067/s0301-732x2014000200013 and confirmed on the publisher's PDF. Parallel English title printed by the journal: «Comparative pharmacokinetics of a single dose of ampicillin following intravenous, intramuscular and subcutaneous administration to llamas».)

⚠️ Registration divergence, the third of this fascicle — and a genuine trap. The Crossref record declares language: "en" for this article. That is wrong. The body — Introducción, Material y métodos, Resultados, Discusión, Agradecimientos — is entirely in Spanish; English appears only as the parallel summary. The SciELO ArticleMeta record (S0301-732X2014000200013, collection chl) correctly registers v40 = "es". Language was verified by reading the article, not by trusting the field. Anyone filtering language:en in Crossref would think they had an English paper; anyone filtering language:es would not find it at all. The same "en" appears across the Archivos de medicina veterinaria archive on visibly Spanish articles.

2 · Titolo in italiano

Traduzione redazionale: «Farmacocinetica comparativa di una dose singola di ampicillina nel lama dopo somministrazione endovenosa, intramuscolare e sottocutanea».

2 · Italian title

Editorial translation: «Farmacocinetica comparativa di una dose singola di ampicillina nel lama dopo somministrazione endovenosa, intramuscolare e sottocutanea».

3 · Autori

Elenco completo, sette autori, nella forma e nell'ordine del record Crossref, che coincide con la firma stampata sul PDF:

Kreil V · Prados AP · Ambros L · Monfrinotti A · Quaine P · Hallu R · Rebuelto M

Nessuno dei sette ha un ORCID registrato in Crossref. Affiliazione comune, unica, come stampata sul PDF: Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Il record SciELO ArticleMeta conferma: v70 = Universidad de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Veterinarias, Argentina.

3 · Authors

Complete list, seven authors, in the form and order of the Crossref record, matching the byline printed on the PDF:

Kreil V · Prados AP · Ambros L · Monfrinotti A · Quaine P · Hallu R · Rebuelto M

None of the seven has an ORCID in Crossref. Single common affiliation, as printed on the PDF: Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Argentina. SciELO ArticleMeta confirms: v70 = Universidad de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Veterinarias, Argentina.

4 · Affiliazione dell'autore corrispondente

Autore corrispondente: V Kreil, indicato dall'asterisco. Recapito completo, come stampato in nota a piè di pagina: Chorroarín 280 (1427), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina; posta elettronica [email protected]. Copiato dalla nota di corrispondenza dell'articolo.

4 · Corresponding author's affiliation

Corresponding author: V Kreil, marked with an asterisk. Full address as printed in the footnote: Chorroarín 280 (1427), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina; e-mail [email protected]. Copied from the article's correspondence note.

5 · Rivista · anno · volume · fascicolo · pagine

Archivos de medicina veterinaria, 2014, volume 46, fascicolo 2, pagine 271-276.

Estremi copiati dal record Crossref (volume: 46, issue: 2, page: 271-276) e confermati tre volte: dall'intestazione stampata del PDF («Arch Med Vet 46, 271-276 (2014)»), dal record SciELO ArticleMeta (v14: f=271, l=276; v31: 46; v32: 2) e dalla numerazione di pagina del PDF stesso. Data di accettazione stampata sull'articolo: 14/11/2013.

5 · Journal · year · volume · issue · pages

Archivos de medicina veterinaria, 2014, volume 46, issue 2, pages 271-276.

Copied from Crossref and confirmed three times: from the PDF running head («Arch Med Vet 46, 271-276 (2014)»), from SciELO ArticleMeta (v14: f=271, l=276; v31: 46; v32: 2), and from the PDF's own page numbering. Acceptance date printed on the article: 14/11/2013.

6 · Identificatori

• DOI 10.4067/S0301-732X2014000200013 (Crossref lo registra in minuscolo: 10.4067/s0301-732x2014000200013; i DOI non sono sensibili al maiuscolo/minuscolo)
• PMID — non disponibile: non è in PubMed. Verificato il 31/08/2026, esearch.fcgi?db=pubmed con il DOI come codice d'articolo → nessun risultato
• PMCID — non disponibile. Testo completo libero: sì, come PDF e HTML su SciELO Chile
• Identificativo SciELO stabile S0301-732X2014000200013 (collezione chl)
• ORCID dell'autore corrispondente — non disponibile: nessun ORCID nel record Crossref né sul PDF. Nel 2014 il deposito ORCID non era prassi per questa rivista
• Accesso aperto dell'articolo: sì. Unpaywall, interrogato il 03/09/2026: accesso aperto pieno presso l'editore, versione pubblicata presso l'editore, licenza non dichiarata da Unpaywall.

6 · Identifiers

• DOI 10.4067/S0301-732X2014000200013 (Crossref registers it lower-cased; DOIs are case-insensitive)
• PMID — not available: not in PubMed (verified 31/08/2026, esearch.fcgi?db=pubmed with the DOI as [AID] → count: 0)
• PMCID — not available. Free full text: yes, as PDF and HTML on SciELO Chile
• Stable SciELO identifier S0301-732X2014000200013 (collection chl)
• Corresponding author's ORCID — not available: none in Crossref, none on the PDF. In 2014 ORCID deposit was not standard practice for this journal
• Open access of the article: yes. Unpaywall, queried on 03/09/2026: gold, published version on the publisher's site, licence not declared by Unpaywall.

7 · Stato della rivista

La rivista non esiste più. Archivos de medicina veterinaria ha cessato le pubblicazioni con il vol. 48 n. 3 del 2016. È un dato che cambia il modo di usare la scheda: non arriverà mai una correzione, un erratum o un lavoro di conferma su questa stessa testata. La ricerca è proseguita altrove — l'ateneo pubblica oggi l'Austral Journal of Veterinary Sciences — ma il filo di questo articolo, su questa rivista, è chiuso.

Nota di accesso, che vale per chiunque voglia rifare la verifica. Il 31/08/2026 www.scielo.cl ha risposto 403 Forbidden a ogni tentativo di lettura automatica, sia per la pagina HTML sia tramite WebFetch. Il testo pieno è stato ottenuto per due vie che invece hanno funzionato: il PDF dell'editore (www.scielo.cl/pdf/amv/v46n2/art13.pdf, 94 255 byte) e il mirror storico scielo.conicyt.cl. Se qualcuno rifà la verifica e trova un 403, non è l'articolo a essere sparito.

7 · Journal status

The journal no longer exists. Archivos de medicina veterinaria ceased with vol. 48 no. 3 (2016). This changes how the card should be used: no correction, erratum or confirmatory work will ever appear in this same title. The research continued elsewhere — the university now publishes Austral Journal of Veterinary Sciences — but this article's thread, on this journal, is closed.

Access note, for anyone repeating the verification. On 31/08/2026 www.scielo.cl returned 403 Forbidden to every automated read, both for the HTML page and via WebFetch. The full text was obtained by two routes that did work: the publisher's PDF (www.scielo.cl/pdf/amv/v46n2/art13.pdf, 94,255 bytes) and the legacy mirror scielo.conicyt.cl. A 403 does not mean the article is gone.

8 · Licenza dell'articolo

Non dichiarata sull'articolo. Il PDF dell'editore non contiene alcuna dichiarazione di licenza, e il record Crossref ha il campo licenza vuoto. La pagina SciELO mirror non espone un marchio Creative Commons per questo articolo.

Quello che si sa con certezza: SciELO registra l'articolo come accesso aperto (v71 = "oa"). Ma accesso aperto non è una licenza: dice che si può leggere, non che cosa si può riprodurre.

Che cosa riproduce questa scheda, di conseguenza: solo dati numerici — che non sono coperti dal diritto d'autore — e citazioni brevi attribuite, esercitando il diritto di citazione. Il Cuadro 1, il Cuadro 2 e la Figura 1 non sono riprodotti: i loro valori sono riportati in forma di testo, con attribuzione. Stato della licenza: da verificare sul testo pieno.

8 · Article licence

Not declared on the article. The publisher's PDF carries no licence statement, and the Crossref license field is empty. The SciELO mirror page shows no Creative Commons mark for this article.

What is certain: SciELO registers the article as open access (v71 = "oa"). But open access is not a licence: it says you may read it, not what you may reproduce.

What this card therefore reproduces: only numerical data — not copyrightable — and attributed short quotations, under the right of quotation. Cuadro 1, Cuadro 2 and Figura 1 are not reproduced: their values are reported as text, with attribution. Licence status: [TO BE CHECKED WITH THE PUBLISHER].

9 · Specie e soggetti

Specie: lama (Lama glama). Non alpaca. Gli autori confrontano i propri valori con quelli pubblicati per l'alpaca, ma i dati sono di lama, e la scheda lo ripete a ogni numero.

• 6 lama adulti, come dichiarato: «seis llamas adultas»
• Età: da 4 a 7 anni
• Peso: 117,0 ± 15,5 kg (media ± deviazione standard). Ogni lama è stato pesato il giorno del trattamento per il calcolo della dose — dettaglio non ornamentale: significa che i 20 mg/kg sono mg/kg reali, non stimati
• Sesso: non dichiarato → da verificare sul testo pieno. In uno studio di farmacocinetica è un'omissione che conta
• Stato di salute: clinicamente sani secondo esame fisico ed ematologico, entrambi dichiarati
• Stabulazione: tutti i lama sono rimasti stabulati in un capannone («estabuladas en un galpón») per tutta la durata dell'esperienza, con accesso ad libitum ad alimento verde e acqua

Approvazione etica dichiarata: Comité Institucional de Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires. Numero di protocollo non riportato → da verificare sul testo pieno.

Paese: Argentina. L'affiliazione unica e il recapito dell'autore corrispondente sono a Buenos Aires.

Quota: NON DICHIARATA. L'articolo non dice dove si trovasse il capannone né a quale altitudine. La scheda non la deduce dall'indirizzo dell'università: che il recapito dell'autore corrispondente sia in Città Autonoma di Buenos Aires non dimostra che i lama fossero lì. → da verificare sul testo pieno.

Perché in questa scheda la quota pesa più che altrove. L'ampicillina è eliminata per via renale e il suo clearance dipende dalla filtrazione glomerulare; l'adattamento all'alta quota modifica ematocrito, volemia e volumi di distribuzione. Un valore di clearance misurato a 4000 metri e uno misurato in pianura non sono automaticamente lo stesso numero, e la letteratura camelide su questo punto è sottile. Poiché l'articolo tace, la scheda non afferma né che i dati vengano dalla pianura né che vengano dalla quota: dichiara che il dato manca. Per chi legge in Italia, però, questa è l'unica delle cinque schede i cui animali non sono certamente d'alta quota, ed è una ragione in più per usarla.

9 · Species and subjects

Species: llama (Lama glama). Not alpaca. The authors compare their values with published alpaca figures, but the data are llama data, and this card repeats that at every number.

• 6 adult llamas, as declared: «seis llamas adultas»
• Age: 4 to 7 years
• Weight: 117.0 ± 15.5 kg (mean ± SD). Each llama was weighed on the day of treatment to calculate the dose — not decorative: it means the 20 mg/kg are real mg/kg, not estimated
• Sex: not declared → [TO BE CHECKED IN THE FULL TEXT]. In a pharmacokinetic study this matters
• Health status: clinically healthy on physical and haematological examination, both declared
• Housing: all llamas remained stabled in a shed («estabuladas en un galpón») throughout the experiment, with ad libitum access to green feed and water

Ethical approval declared: Comité Institucional de Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires. No protocol number given → [TO BE CHECKED IN THE FULL TEXT].

Country: Argentina. The single affiliation and the corresponding author's address are in Buenos Aires.

Altitude: NOT DECLARED. The article does not say where the shed was or at what altitude. This card does not infer it from the university's address: that the corresponding author's postal address is in Buenos Aires does not prove the llamas were there. → [TO BE CHECKED IN THE FULL TEXT: housing location and altitude].

Why altitude weighs more in this card than elsewhere. Ampicillin is renally eliminated and its clearance depends on glomerular filtration; high-altitude adaptation changes haematocrit, blood volume and volumes of distribution. A clearance measured at 4000 m and one measured at sea level are not automatically the same number, and camelid literature on this is thin. Because the article is silent, the card asserts neither lowland nor highland origin: it declares the datum missing. For readers in Italy, though, this is the one card of the five whose animals are not certainly high-altitude, which is one more reason to use it.

10 · Domanda clinica (PICO)

In lama adulti sani [P], la somministrazione di ampicillina sodica 20 mg/kg per via sottocutanea [I], rispetto alla via intramuscolare e alla via endovenosa [C], produce un profilo farmacocinetico e un tempo sopra la concentrazione minima inibente (T > CIM) diverso [O]?

(Formulata dalla redazione a partire dagli obiettivi dichiarati dagli autori, che scrivono di voler «describir y comparar la farmacocinética y biodisponibilidad» e «calcular los correspondientes T > CIM … a fin de proveer una base farmacológica para la terapia antimicrobiana racional en esta especie».)

10 · Clinical question (PICO)

In healthy adult llamas [P], does ampicillin sodium 20 mg/kg given subcutaneously [I], compared with the intramuscular and intravenous routes [C], produce a different pharmacokinetic profile and time above the minimum inhibitory concentration (T > MIC) [O]?

(Framed by the editors from the authors' stated objectives: to «describir y comparar la farmacocinética y biodisponibilidad» and «calcular los correspondientes T > CIM … a fin de proveer una base farmacológica para la terapia antimicrobiana racional en esta especie».)

11 · Disegno dello studio

Studio sperimentale in vivo, disegno crossover randomizzato, dose singola, tre vie, con periodo di lavaggio di 2 settimane fra i trattamenti.

Nota sull'elenco chiuso di §1.3. Nessuna delle voci dell'elenco descrive bene questo lavoro: non è un RCT clinico e non è uno «studio controllato non randomizzato», perché la randomizzazione c'è — ma è la randomizzazione della sequenza delle vie, non dell'assegnazione a gruppi, e non esiste gruppo di controllo perché ogni animale è controllo di sé stesso. La scheda lo scrive per esteso invece di forzarlo in una casella, come il capitolo 14 chiede di fare quando la tassonomia non copre il caso.

11 · Study design

Experimental in vivo study, randomised crossover, single dose, three routes, with a 2-week washout between treatments.

Note on the closed list in §1.3. None of the listed values describes this well: it is not a clinical RCT, and not a «non-randomised controlled study» either, because randomisation is present — but it is randomisation of the sequence of routes, not of allocation to groups, and there is no control group because each animal is its own control. The card spells this out rather than forcing it into a box, as chapter 14 requires when the taxonomy does not cover the case.

12 · Livello di evidenza

Studio sperimentale controllato intra-soggetto, non clinico, su 6 animali, monocentrico.

Riga di conseguenza per il lettore: questi numeri descrivono come si comporta l'ampicillina in sei lama adulti sani. Non dimostrano efficacia clinica in nessuna infezione: nessun animale era malato, nessuna infezione è stata trattata, nessun esito clinico è stato misurato. Gli intervalli di somministrazione che gli autori propongono derivano da un calcolo farmacocinetico/farmacodinamico su MIC prese dalla letteratura, non da isolati clinici di camelide — e gli autori stessi lo dichiarano.

12 · Level of evidence

Experimental within-subject controlled study, non-clinical, in 6 animals, single-centre.

Consequence line for the reader: these numbers describe how ampicillin behaves in six healthy adult llamas. They demonstrate clinical efficacy in no infection: no animal was ill, no infection was treated, no clinical outcome was measured. The dosing intervals the authors propose come from a PK/PD calculation using MICs taken from the literature, not from camelid clinical isolates — and the authors say so themselves.

13 · Standard di reporting pertinente

ARRIVE 2.0 — è ricerca sperimentale in vivo, quindi la griglia pertinente è quella del NC3Rs. REFLECT è pertinente come cornice, perché il lama è qui trattato come animale da reddito (gli autori discutono esplicitamente i tempi di sospensione per la carne), ma REFLECT è per gli RCT e questo non lo è.

Dichiarati dagli autori: nessuno dei due. L'articolo non nomina alcuna griglia.

13 · Applicable reporting standard

ARRIVE 2.0 — this is experimental in vivo research, so the NC3Rs guideline applies. REFLECT is relevant as a frame, because the llama is treated here as a food-producing animal (the authors explicitly discuss meat withdrawal times), but REFLECT is for RCTs and this is not one.

Declared by the authors: neither. The article names no guideline.

14 · Metodo

• Farmaco e prodotto, per esteso come stampato: ampicillina sodica, soluzione acquosa, BioAmpi, Laboratorios BioAmer, Buenos Aires, Argentina, 200 mg/ml
• Vie e siti anatomici, come dichiarati:
  • e.v. — vena giugulare destra
  • i.m. — muscolo semitendinoso
  • s.c. — sotto una plica cutanea sul lato del torace
• Disegno: crossover randomizzato, lavaggio di 2 settimane fra un trattamento e l'altro
• Prelievi: sangue (2 ml) dalla giugulare sinistra — cioè dal lato opposto a quello dell'iniezione e.v. — in provette eparinate, ai tempi 0,08 · 0,16 · 0,33 · 0,5 · 0,75 · 1 · 1,5 · 2 · 3 · 4 · 5 · 6 h (e.v.) e in più 8 · 10 · 12 · 24 h (i.m. e s.c.)
• Trattamento dei campioni: refrigerati fino alla centrifugazione a 3000 g per 10 min; plasma conservato a 4 °C, analizzato entro 4 giorni dal prelievo
• Dosaggio dell'ampicillina: metodo microbiologico (Bennett et al. 1966), ogni campione in triplicato, con Bacillus subtilis ATCC 6633 come ceppo di riferimento. Curva standard preparata in plasma di lama bianco, seminata insieme ai campioni incogniti
• Prestazioni analitiche dichiarate: limite di quantificazione 0,39 µg/ml; coefficiente di correlazione della retta 0,98; coefficienti di variazione intra-giornaliero < 7 %, inter-giornaliero < 10 %, esattezza (bias) < 10 %, nell'intervallo 100-50-25-12,5-6,25-3,125-1,56-0,78-0,39 µg/ml
• Analisi farmacocinetica: non compartimentale, con PKSolution (Summit Research Services, USA). Costante di eliminazione λ dalla pendenza della regressione sui 4-5 punti della fase terminale; t½λ = 0,693/λ; TMR = ABMC₀₋∞/ABC₀₋∞ con metodo dei trapezi ed estrapolazione a infinito; TMA = TMR_{non e.v.} − TMR_e.v.; Vdss = TMR × Cl_t; Cl_t = Dose/ABC₀₋∞; C_max e t_max determinati graficamente; biodisponibilità f = ABC_{non e.v.}/ABC_e.v.
• T > CIM₉₀: determinato graficamente, per due valori di CIM₉₀ presi dalla letteratura veterinaria (Prescott 2006) e non da isolati di camelide: 4 µg/ml (sensibilità moderata — gli autori citano Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella) e 0,5 µg/ml (alta sensibilità — Staphylococcus aureus, Leptospira sp, Actinobacillus sp, Moraxella sp, Pasteurella sp)
• Statistica: GraphPad Prism 5.0. Trasformazione logaritmica per C_max e ABC; test t di Student e ANOVA; ANOVA per misure ripetute con post-test di Tukey; test di Wilcoxon per t_max, TMA, f e T > CIM fra i.m. e s.c. Livello di significatività P < 0,05

14 · Methods

• Drug and product, verbatim as printed: ampicillin sodium, aqueous solution, BioAmpi, Laboratorios BioAmer, Buenos Aires, Argentina, 200 mg/ml
• Routes and anatomical sites, as declared: i.v. — right jugular vein; i.m. — semitendinosus muscle; s.c. — under a skin fold on the lateral thorax
• Design: randomised crossover, 2-week washout between treatments
• Sampling: blood (2 ml) from the left jugular — the side opposite the i.v. injection — into heparinised tubes, at 0.08 · 0.16 · 0.33 · 0.5 · 0.75 · 1 · 1.5 · 2 · 3 · 4 · 5 · 6 h (i.v.) plus 8 · 10 · 12 · 24 h (i.m. and s.c.)
• Sample handling: refrigerated until centrifugation at 3000 g for 10 min; plasma held at 4 °C, analysed within 4 days
• Ampicillin assay: microbiological method (Bennett et al. 1966), each sample in triplicate, with Bacillus subtilis ATCC 6633 as reference organism. Standard curve prepared in blank llama plasma, plated together with the unknowns
• Declared analytical performance: limit of quantification 0.39 µg/ml; regression correlation coefficient 0.98; intra-day CV < 7 %, inter-day CV < 10 %, accuracy (bias) < 10 % over 100-50-25-12.5-6.25-3.125-1.56-0.78-0.39 µg/ml
• Pharmacokinetic analysis: non-compartmental, with PKSolution (Summit Research Services, USA). λ from the regression slope over the last 4-5 terminal points; t½λ = 0.693/λ; MRT = AUMC₀₋∞/AUC₀₋∞ by the trapezoidal method extrapolated to infinity; MAT = MRT_non-i.v. − MRT_i.v.; Vdss = MRT × Cl_t; Cl_t = Dose/AUC₀₋∞; C_max and t_max read graphically; bioavailability f = AUC_non-i.v./AUC_i.v.
• T > MIC₉₀: determined graphically for two MIC₉₀ values taken from the veterinary literature (Prescott 2006), not from camelid isolates: 4 µg/ml (moderate susceptibility — the authors cite Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella) and 0.5 µg/ml (high susceptibility — Staphylococcus aureus, Leptospira sp, Actinobacillus sp, Moraxella sp, Pasteurella sp)
• Statistics: GraphPad Prism 5.0; log transformation for C_max and AUC; Student's t and ANOVA; repeated-measures ANOVA with Tukey post-test; Wilcoxon for t_max, MAT, f and T > MIC between i.m. and s.c. Significance level P < 0.05

15 · Risultati (dati)

Tollerabilità: «La ampicilina fue bien tolerada por las llamas, y no se observaron reacciones adversas». Nessuna reazione avversa in 6 lama × 3 somministrazioni = 18 somministrazioni.

Il dosaggio — l'unico numero di terapia di tutto il fascicolo

Dose: 20 mg/kg. Farmaco: ampicillina sodica (BioAmpi, 200 mg/ml, soluzione acquosa). Specie: lama (Lama glama) adulto, 117,0 ± 15,5 kg. Vie: endovenosa (giugulare), intramuscolare (semitendinoso), sottocutanea (plica toracica). Somministrazione singola. Fonte: Kreil et al., Arch Med Vet 2014;46(2):271-276.

Dose, via, specie e prodotto sono tutti e quattro presenti: per questo il numero si scrive. È la dose somministrata nello studio, non una dose raccomandata da un ente regolatorio.

Parametri farmacocinetici, media ± DS, 6 lama (valori del Cuadro 1, riportati in forma di testo; lettere diverse nella stessa riga = differenza significativa, P < 0,05):

Via endovenosa:

• t½λ 0,52 ± 0,1 h
• λ 1,4 ± 0,2 h⁻¹
• ABC₀₋ₙ 28,0 ± 4,4 µg·h/ml · ABC₀₋∞ 33,0 ± 4,7 µg·h/ml
• TMR 0,57 ± 0,1 h
• Cl_t 10,3 ± 1,3 ml/kg·min
• V_ss 0,350 ± 0,07 l/kg · V_z 0,455 ± 0,07 l/kg

Via intramuscolare:

• C_max 34,1 ± 6,2 µg/ml · t_max 0,26 ± 0,08 h
• λ 0,86 ± 0,16 h⁻¹ · t½λ 0,83 ± 0,17 h
• ABC₀₋ₙ 48,0 ± 13,3 µg·h/ml · ABC₀₋∞ 49,1 ± 13,1 µg·h/ml
• TMR 1,3 ± 0,3 h · TMA 0,72 ± 0,2 h
• f 1,5 ± 0,2

Via sottocutanea:

• C_max 18,6 ± 6,3 µg/ml · t_max 0,6 ± 0,2 h
• λ 0,47 ± 0,17 h⁻¹ · t½λ 1,66 ± 0,6 h
• ABC₀₋ₙ 50,3 ± 6,8 µg·h/ml · ABC₀₋∞ 52,4 ± 7,2 µg·h/ml
• TMR 2,7 ± 1,0 h · TMA 2,1 ± 0,9 h
• f 1,6 ± 0,9

Differenze significative dichiarate (P < 0,05), i.m. contro s.c.: C_max (34,1 contro 18,6 µg/ml), t_max (0,26 contro 0,6 h), t½λ (0,83 contro 1,66 h), TMR (1,3 contro 2,7 h), TMA (0,72 contro 2,1 h).

Non significative: ABC₀₋ₙ, ABC₀₋∞ e biodisponibilità (f 1,5 ± 0,2 contro 1,6 ± 0,9) fra i.m. e s.c. — cioè la quantità assorbita è la stessa; è la velocità a cambiare.

Nota della redazione sulla biodisponibilità. I due valori si ricalcolano dalle ABC₀₋∞ riportate sopra: 49,1 / 33,0 = 1,49 per la via i.m. e 52,4 / 33,0 = 1,59 per la s.c., cioè 1,5 e 1,6 come nell'articolo. Sono valori sopra 1, mentre una biodisponibilità assoluta non dovrebbe superare 1 (non può essere assorbito più di quanto è stato dato). Il testo pieno non è leggibile da qui, e per quanto riporta la scheda l'articolo non commenta il fatto: i valori si riportano come pubblicati, senza una spiegazione, e il confronto fra le due vie (stessa quantità assorbita) poggia sulla differenza non significativa, non sul valore assoluto di f.

T > CIM₉₀ — media (intervallo di confidenza 95 %), in ore, 6 lama, dose 20 mg/kg:

ᵃ ᵇ apici diversi nella stessa riga = differenza significativa (P < 0,05). Le vie i.m. e s.c. differiscono significativamente per entrambe le CIM.

Incongruenza interna, rilevata dalla redazione. Nella discussione gli autori scrivono che le concentrazioni restano sopra 4 µg/ml «durante al menos 1,0, 2,0 y 3,0 h» e sopra 0,5 µg/ml «por lo menos 2,0, 4,0 y 6,0 h» dopo e.v., i.m. e s.c. Questi sei numeri non coincidono con il Cuadro 2, che riporta 1,5 · 3,0 · 4,3 e 3,0 · 5,4 · 8,4. La formula «al menos» li rende compatibili come arrotondamenti prudenziali per difetto, ma sono due serie di numeri diverse nello stesso articolo e chi cita l'una credendo di citare l'altra sbaglia. La scheda usa quelli del Cuadro, che sono i valori misurati con il loro intervallo di confidenza, e segnala l'altra serie per quello che è: un arrotondamento in discussione.

Confronti con la letteratura, riportati dagli autori come altrui (non misurati qui): nell'alpaca, t½λ 0,6 ± 0,2 h e Cl_t 16 ± 3 ml/min·kg (Kreil et al.); nel lama, Cl_t 0,88 ± 0,16 ml/min·kg e t½λ 3,3 ± 0,5 h (Christensen et al. 1996); TMR 0,7 ± 0,1 h nell'alpaca e 5,0 ± 0,6 h nel lama; V_ss 0,6 ± 0,05 l/kg nell'alpaca e 0,277 ± 0,08 l/kg nel lama.

15 · Results (data)

Tolerability: «La ampicilina fue bien tolerada por las llamas, y no se observaron reacciones adversas». No adverse reaction in 6 llamas × 3 administrations = 18 administrations.

The dosage — the only therapy figure in the whole fascicle

Dose: 20 mg/kg. Drug: ampicillin sodium (BioAmpi, 200 mg/ml, aqueous solution). Species: adult llama (Lama glama), 117.0 ± 15.5 kg. Routes: intravenous (jugular), intramuscular (semitendinosus), subcutaneous (thoracic skin fold). Single administration. Source: Kreil et al., Arch Med Vet 2014;46(2):271-276.

Dose, route, species and product are all four present: that is why the number is written. It is the dose administered in the study, not a dose recommended by any regulator.

Pharmacokinetic parameters, mean ± SD, 6 llamas (Cuadro 1 values, given as text; different letters within a row = significant difference, P < 0.05):

Intravenous: t½λ 0.52 ± 0.1 h · λ 1.4 ± 0.2 h⁻¹ · AUC₀₋ₙ 28.0 ± 4.4 µg·h/ml · AUC₀₋∞ 33.0 ± 4.7 µg·h/ml · MRT 0.57 ± 0.1 h · Cl_t 10.3 ± 1.3 ml/kg·min · V_ss 0.350 ± 0.07 l/kg · V_z 0.455 ± 0.07 l/kg

Intramuscular: C_max 34.1 ± 6.2 µg/ml · t_max 0.26 ± 0.08 h · λ 0.86 ± 0.16 h⁻¹ · t½λ 0.83 ± 0.17 h · AUC₀₋ₙ 48.0 ± 13.3 µg·h/ml · AUC₀₋∞ 49.1 ± 13.1 µg·h/ml · MRT 1.3 ± 0.3 h · MAT 0.72 ± 0.2 h · f 1.5 ± 0.2

Subcutaneous: C_max 18.6 ± 6.3 µg/ml · t_max 0.6 ± 0.2 h · λ 0.47 ± 0.17 h⁻¹ · t½λ 1.66 ± 0.6 h · AUC₀₋ₙ 50.3 ± 6.8 µg·h/ml · AUC₀₋∞ 52.4 ± 7.2 µg·h/ml · MRT 2.7 ± 1.0 h · MAT 2.1 ± 0.9 h · f 1.6 ± 0.9

Significant differences (P < 0.05), i.m. versus s.c.: C_max (34.1 vs 18.6 µg/ml), t_max (0.26 vs 0.6 h), t½λ (0.83 vs 1.66 h), MRT (1.3 vs 2.7 h), MAT (0.72 vs 2.1 h).

Not significant: AUC₀₋ₙ, AUC₀₋∞ and bioavailability (f 1.5 ± 0.2 vs 1.6 ± 0.9) between i.m. and s.c. — that is, the amount absorbed is the same; the rate is what changes.

Editors' note on bioavailability. Both values can be recomputed from the AUC₀₋∞ given above: 49.1 / 33.0 = 1.49 for i.m. and 52.4 / 33.0 = 1.59 for s.c., that is 1.5 and 1.6 as in the article. These are values above 1, whereas an absolute bioavailability should not exceed 1 (more cannot be absorbed than was given). The full text is not readable from here and, as far as this card records, the article does not comment on it: the values are reported as published, without an explanation, and the comparison between the two routes (same amount absorbed) rests on the non-significant difference, not on the absolute value of f.

T > MIC₉₀ — mean (95 % confidence interval), hours, 6 llamas, 20 mg/kg:

ᵃ ᵇ different superscripts within a row = significant difference (P < 0.05). The i.m. and s.c. routes differ significantly for both MICs.

Internal inconsistency, found by the editors. In the discussion the authors write that concentrations stay above 4 µg/ml «durante al menos 1,0, 2,0 y 3,0 h» and above 0.5 µg/ml «por lo menos 2,0, 4,0 y 6,0 h» after i.v., i.m. and s.c. These six numbers do not match Cuadro 2, which gives 1.5 · 3.0 · 4.3 and 3.0 · 5.4 · 8.4. The phrase «al menos» makes them compatible as conservative roundings, but they are two different sets of numbers in one article, and citing one while believing you cite the other is an error. The card uses the Cuadro values — the measured ones, with their confidence intervals — and flags the other set as a discussion rounding.

Comparisons with the literature, reported by the authors as others' data (not measured here): in the alpaca, t½λ 0.6 ± 0.2 h and Cl_t 16 ± 3 ml/min·kg (Kreil et al.); in the llama, Cl_t 0.88 ± 0.16 ml/min·kg and t½λ 3.3 ± 0.5 h (Christensen et al. 1996); MRT 0.7 ± 0.1 h in the alpaca and 5.0 ± 0.6 h in the llama; V_ss 0.6 ± 0.05 l/kg in the alpaca and 0.277 ± 0.08 l/kg in the llama.

16 · Interpretazione degli autori

Attribuita, non fusa con i dati.

Gli autori concludono che il profilo farmacocinetico e terapeutico dell'ampicillina è significativamente diverso fra i.m. e s.c. e che, testualmente, «estas inyecciones no deben ser consideradas intercambiables».

Gli autori attribuiscono la t½λ più lunga per via s.c. a un fenomeno di flip-flop: l'assorbimento più lento diventa il passo limitante e detta la velocità apparente di eliminazione. Osservano che la biodisponibilità assoluta è invece simile, «indicando que el grado de absorción de la ampicilina fue similar luego de las dos administraciones».

Gli autori propongono — e questa è una proposta, non un risultato. «Las dosis de 20 mg/kg de ampicilina deberían darse por vía i.m. cada 6-8 h (patógenos de sensibilidad moderada, como bacilos entéricos Gram-negativos), o cada 12 h (patógenos de alta susceptibilidad, como cocos Gram-positivos); mientras que, si se utiliza esta dosificación por vía s.c., los intervalos podrían prolongarse a 8-12 h o 12-24 h, respectivamente.»

Questo schema posologico non è un risultato dello studio. È un'estrapolazione farmacocinetico/farmacodinamica costruita su T > CIM misurati in 6 lama sani e su MIC prese dalla letteratura di altre specie. Nessun lama malato è stato trattato con questi intervalli. Sta qui, nel campo dell'interpretazione, con l'attribuzione, come il capitolo 14 (§5.1) impone.

Gli autori aggiungono, sempre come raccomandazione propria, che per microrganismi di sensibilità marginale — MIC vicine al breakpoint dell'ampicillina — «se debería utilizar una dosificación mayor a la empleada en este estudio»; e che la via e.v. «provee una buena profilaxis» per ridurre le infezioni del sito chirurgico in chirurgia dentale e addominale.

Gli autori raccomandano la via s.c. per due ragioni distinte: il profilo più vantaggioso (concentrazioni sopra le CIM più a lungo, quindi somministrazioni più distanziate) e, testualmente, «debido a la pequeña masa muscular de los CS, las inyecciones s.c. son más recomendables que las i.m.».

Gli autori avvertono sui tempi di sospensione: i lama forniscono oggi non solo lana ma anche carne; poiché il tempo di sospensione si calcola sulla velocità di eliminazione, «la diferente permanencia de la ampicilina luego de la administración i.m. o s.c. debe ser considerada cuando se calcula el tiempo de retirada del preparado comercial». L'articolo non calcola alcun tempo di sospensione e non ne propone nessuno.

Gli autori indicano come lavori futuri: farmacocinetica a dosi multiple, possibili effetti avversi, e sensibilità all'ampicillina di isolati clinici di camelide sudamericano — che oggi, dicono, non hanno trovato.

16 · Authors' interpretation

Attributed, not merged with the data.

The authors conclude that the pharmacokinetic and therapeutic profile differs significantly between i.m. and s.c. and that, verbatim, «estas inyecciones no deben ser consideradas intercambiables».

The authors attribute the longer t½λ by the s.c. route to a flip-flop phenomenon: slower absorption becomes rate-limiting and dictates the apparent elimination rate. They note that absolute bioavailability was similar, «indicando que el grado de absorción de la ampicilina fue similar luego de las dos administraciones».

The authors propose — and this is a proposal, not a result. «Las dosis de 20 mg/kg de ampicilina deberían darse por vía i.m. cada 6-8 h (patógenos de sensibilidad moderada, como bacilos entéricos Gram-negativos), o cada 12 h (patógenos de alta susceptibilidad, como cocos Gram-positivos); mientras que, si se utiliza esta dosificación por vía s.c., los intervalos podrían prolongarse a 8-12 h o 12-24 h, respectivamente.»

This dosing scheme is not a study result. It is a PK/PD extrapolation built on T > MIC measured in 6 healthy llamas and on MICs taken from other species' literature. No sick llama was treated at these intervals. It sits here, in the interpretation field, with attribution, as KT chapter 14 §5.1 requires.

The authors add, as their own recommendation, that for marginally susceptible organisms — MICs near the ampicillin breakpoint — «se debería utilizar una dosificación mayor a la empleada en este estudio»; and that the i.v. route «provee una buena profilaxis» against surgical site infection in dental and abdominal surgery.

The authors recommend the s.c. route for two distinct reasons: the more favourable profile (concentrations above MIC for longer, hence wider dosing intervals) and, verbatim, «debido a la pequeña masa muscular de los CS, las inyecciones s.c. son más recomendables que las i.m.».

The authors warn about withdrawal times: llamas now provide meat as well as wool; since withdrawal time is calculated from the elimination rate, «la diferente permanencia de la ampicilina luego de la administración i.m. o s.c. debe ser considerada cuando se calcula el tiempo de retirada del preparado comercial». The article calculates no withdrawal time and proposes none.

The authors list as future work: multiple-dose pharmacokinetics, possible adverse effects, and ampicillin susceptibility of South American camelid clinical isolates — which, they say, they could not find.

17 · Limiti dichiarati dagli autori

L'articolo non ha una sezione «Limitazioni». Due riconoscimenti espliciti compaiono nella discussione e vanno citati alla lettera:

1. sulle CIM: «hemos utilizado CIM reportadas previamente para microorganismos aislados en especies veterinarias para el cálculo del T > CIM, ya que no hemos encontrado datos de aislamientos clínicos de CS»;
2. sulle differenze con la letteratura precedente: «pueden ser debidas a factores relacionados a los animales, a la preparación farmacológica y al diferente análisis farmacocinético aplicado por los distintos autores».

Il primo è il limite più importante dell'articolo, ed è merito degli autori averlo scritto.

17 · Limitations declared by the authors

No «Limitations» section. Two explicit acknowledgements appear in the discussion and are quoted verbatim:

1. on MICs: «hemos utilizado CIM reportadas previamente para microorganismos aislados en especies veterinarias para el cálculo del T > CIM, ya que no hemos encontrado datos de aislamientos clínicos de CS»;
2. on differences from earlier literature: «pueden ser debidas a factores relacionados a los animales, a la preparación farmacológica y al diferente análisis farmacocinético aplicado por los distintos autores».

The first is the article's most important limitation, and the authors deserve credit for writing it.

18 · Limiti aggiunti dalla redazione

1. Sei animali, nessuna giustificazione della numerosità. Non c'è calcolo di potenza né motivazione del numero 6. Con n = 6, una deviazione standard di 0,9 h su una TMA di 2,1 h (s.c.) è grande, e alcuni intervalli di confidenza del T > CIM sono ampi: 3,2-5,5 h per 4 µg/ml s.c., 6,1-10,7 h per 0,5 µg/ml s.c. Uno schema posologico costruito su questi estremi è più incerto di quanto la media suggerisca.
2. Nessuna cecità dichiarata. Nemmeno nella lettura delle piastre del dosaggio microbiologico, dove sarebbe stata semplice da attuare.
3. Sesso degli animali non riportato (§9).
4. Nessun protocollo etico numerato (§9): il comitato è nominato, l'approvazione dichiarata, il numero no.
5. Nessuna dichiarazione di conflitti di interesse (§20). Il finanziamento invece è dichiarato ed è pubblico (§19).
6. Animali sani, esito surrogato. Il T > CIM è un predittore, non un esito clinico. Il legame fra T > CIM e guarigione è ben fondato per i beta-lattamici, ma resta un modello: nessuna infezione è stata curata in questo studio.
7. Due serie di numeri sul T > CIM nello stesso articolo (§15).
8. Errore nella bibliografia dell'articolo, verificato dalla redazione. Nel testo gli autori citano ripetutamente «Kreil y col 2001»; nella lista dei riferimenti la stessa voce è stampata come «Kreil V, C Lüders, R Hallu, M Rebuelto, L Betancourt. 2011. Pharmacokinetics of ampicillin in Alpacas (Lama pacos). Arch Med Vet 33, 241-246» — con anno 2011 ma volume 33. La redazione ha verificato quale sia l'anno giusto, interrogando Crossref: il lavoro esiste con DOI 10.4067/s0301-732x2001000200013, titolo «Farmacocinética de la ampicilina en Alpacas (Lama pacos)», autori KREIL V, LUDERS C, HALLU R, REBUELTO M, BETANCOURT L, Archivos de medicina veterinaria 2001;33(2). L'anno corretto è dunque 2001, come dice il corpo del testo, e la lista dei riferimenti dell'articolo stampa un anno sbagliato. La scheda non «corregge» il riferimento dentro l'articolo altrui: segnala l'errore e pubblica il record verificato, così chi vuole risalire al lavoro lo trova. È lo stesso genere di errore che il capitolo 14 documenta in sé stesso, e vale la pena vederlo capitare a un gruppo serio in una rivista seria.
9. Un fatto che la scheda non può risolvere e che il lettore italiano deve conoscere. Questo studio è argentino e usa un prodotto argentino. Non dice nulla sulle condizioni d'uso dell'ampicillina nei camelidi in Europa — autorizzazione, cascata del medicinale veterinario, tempi di sospensione applicabili. Sono materia normativa, stanno nel capitolo 05 della KT, e non si deducono da un dato farmacocinetico.

18 · Limitations added by the editors

1. Six animals, no sample-size justification. No power calculation, no rationale for n = 6. With n = 6, an SD of 0.9 h on a MAT of 2.1 h (s.c.) is large, and some T > MIC confidence intervals are wide: 3.2-5.5 h for 4 µg/ml s.c., 6.1-10.7 h for 0.5 µg/ml s.c. A dosing scheme built on these is more uncertain than the means suggest.
2. No blinding declared, not even for reading the microbiological assay plates, where it would have been easy.
3. Sex of the animals not reported (§9).
4. No numbered ethics protocol (§9): the committee is named, approval declared, the number not.
5. No conflict-of-interest statement (§20). Funding, by contrast, is declared and public (§19).
6. Healthy animals, surrogate endpoint. T > MIC is a predictor, not a clinical outcome. The link between T > MIC and cure is well founded for beta-lactams, but it remains a model: no infection was cured in this study.
7. Two different sets of T > MIC numbers in the same article (§15).
8. A bibliographic error inside the article, verified by the editors. The text repeatedly cites «Kreil y col 2001»; the reference list prints the same item as «Kreil V, C Lüders, R Hallu, M Rebuelto, L Betancourt. 2011. Pharmacokinetics of ampicillin in Alpacas (Lama pacos). Arch Med Vet 33, 241-246» — year 2011 but volume 33. The editors checked which year is right, querying Crossref: the work exists with DOI 10.4067/s0301-732x2001000200013, title «Farmacocinética de la ampicilina en Alpacas (Lama pacos)», authors KREIL V, LUDERS C, HALLU R, REBUELTO M, BETANCOURT L, Archivos de medicina veterinaria 2001;33(2). The correct year is 2001, as the body text says, and the reference list prints the wrong year. The card does not «fix» someone else's reference: it flags the error and publishes the verified record.
9. Something this card cannot resolve and the Italian reader must know. This is an Argentine study using an Argentine product. It says nothing about the conditions of use of ampicillin in camelids in Europe — authorisation, the veterinary medicine cascade, applicable withdrawal times. Those are regulatory matters, they live in KT chapter 05, and they cannot be deduced from a pharmacokinetic figure.

19 · Finanziamento

Dichiarato, e per esteso. «Este estudio es parte del Proyecto 20020100100698, UBACYT 2011-2014, Secretaría de Ciencia y Técnica, Universidad de Buenos Aires, Argentina» — riportato sia nei Ringraziamenti sia in nota alla prima pagina (richiamo # sul titolo).

Ruolo dello sponsor: non descritto. È finanziamento pubblico universitario, senza sponsor industriale dichiarato; il produttore del preparato (Laboratorios BioAmer) è nominato solo come fornitore del prodotto, in nota tecnica.

19 · Funding

Declared, in full. «Este estudio es parte del Proyecto 20020100100698, UBACYT 2011-2014, Secretaría de Ciencia y Técnica, Universidad de Buenos Aires, Argentina» — given both in the acknowledgements and in a first-page footnote (the # marker on the title).

Sponsor's role: not described. This is public university funding with no declared industrial sponsor; the product's manufacturer (Laboratorios BioAmer) is named only as the supplier of the product, in a technical footnote.

20 · Conflitti di interesse

Non dichiarati. L'articolo non contiene alcuna dichiarazione. Nel 2014 Archivos de medicina veterinaria non la richiedeva sistematicamente.

20 · Conflicts of interest

Not declared. The article contains no statement. In 2014 Archivos de medicina veterinaria did not systematically require one.

21 · Cosa manca rispetto allo standard di reporting (ARRIVE 2.0)

Applicata retroattivamente come lente, non come rimprovero: ARRIVE 2.0 è del 2020, l'articolo del 2014.

Dell'Essential 10 — che cosa c'è: disegno sperimentale descritto; procedure sperimentali complete (dose, via, sito, formulazione, tempi); dettagli degli animali (specie, età, peso, stato di salute); risultati con misura di dispersione; approvazione etica nominata.

Che cosa manca:

• Numerosità del campione (voce 2): il numero 6 è dichiarato, non giustificato. Nessun calcolo di potenza, nessuna motivazione
• Assegnazione randomizzata (voce 4): la sequenza è dichiarata «randomizzata», ma il metodo di generazione della sequenza non è descritto
• Cecità (voce 5): non riportata per nessuna fase
• Criteri di inclusione ed esclusione (voce 3): «clinicamente sani secondo esame fisico ed ematologico» — non sono specificati i valori soglia, né se qualche animale sia stato escluso
• Sesso degli animali (voce 8)
• Protocollo etico numerato (voce 9)
• Conflitti di interesse (voce 10 del Recommended Set)

Non manca, e va detto con chiarezza: la parte che rende l'articolo utile. Dose, prodotto, concentrazione, via, sito anatomico, tempi di prelievo, metodo analitico con i suoi coefficienti di variazione e il suo limite di quantificazione sono tutti riportati. È più di quanto contengano molti studi farmacocinetici pubblicati su riviste indicizzate.

22 · Commento dell'associazione

Questa è la scheda che da sola giustifica il fascicolo, e la ragione sta in una frase sola: «no deben ser consideradas intercambiables».

Nella pratica quotidiana i.m. e s.c. si trattano come varianti dello stesso gesto — si sceglie in base a quanto l'animale è collaborativo, non in base alla farmacologia. Questo lavoro misura che nel lama, a parità di dose e di quantità assorbita, la sottocutanea tiene le concentrazioni sopra la MIC circa una volta e mezza il tempo dell'intramuscolare (4,3 / 3,0 = 1,4 e 8,4 / 5,4 = 1,6): 4,3 h contro 3,0 h a CIM 4 µg/ml, 8,4 h contro 5,4 h a CIM 0,5 µg/ml. Per un antibiotico tempo-dipendente, dove conta per quanto tempo si sta sopra la soglia e non quanto in alto si arriva, questa è la differenza fra un intervallo e un altro.

C'è poi un argomento anatomico che gli autori mettono in coda e che vale il doppio in Europa, dove i camelidi si tengono spesso come animali da compagnia: la massa muscolare dei camelidi sudamericani è piccola. La via s.c. non è solo farmacologicamente più conveniente in questo caso: è più praticabile su un animale magro, con meno rischio di lesione muscolare e di reazione nel sito. Le due ragioni convergono, e convergono verso la via che è anche la più facile da eseguire in campo.

Quello che questa scheda non autorizza a fare. Non autorizza a somministrare ampicillina a un camelide in Italia sulla base di questi numeri. La scelta del farmaco, l'uso in deroga, il prodotto autorizzato e il tempo di sospensione sono decisioni normative e cliniche che questo articolo non tocca, e su cui gli autori stessi si fermano: dicono che il tempo di sospensione va calcolato tenendo conto della via, e non lo calcolano. La scheda serve a impostare una domanda meglio, non a saltare la ricetta.

Un'ultima nota, di metodo più che di clinica. Questo articolo è del 2014, la rivista è chiusa dal 2016, non è in PubMed e Crossref lo classifica come inglese quando è spagnolo. Perché una collana italiana lo trovi devono coincidere quattro cose: cercare in spagnolo, sapere che esiste SciELO, accorgersi che www.scielo.cl risponde 403 e trovare il mirror, e non fidarsi del campo lingua. Togline una e l'articolo non esiste. È così che un dato utile e verificato resta invisibile per dieci anni.

Sigla del redattore: CRS-M · Data: 31/08/2026

23 · Valutazione a stelle

A · Qualità scientifica: ★★★☆☆ Studio sperimentale con approvazione etica dichiarata e numerosità dichiarata, metodo analitico validato con CV e limite di quantificazione, disegno crossover con lavaggio: è pieno gradino 3. Non sale a 4 perché il gradino 4 chiede coerenza con l'Essential 10 di ARRIVE 2.0 con randomizzazione descritta nel metodo, limiti discussi e conflitti dichiarati: qui la generazione della sequenza non è descritta, non c'è sezione limitazioni e i conflitti non sono dichiarati.

B · Utilità pratica: ★★★★☆ Risultato applicabile con ragionevole fiducia in casi simili, con limiti chiari e condizioni d'uso esplicite: dose, prodotto, concentrazione, via e sito ci sono tutti, e la conclusione operativa — non trattare i.m. e s.c. come equivalenti — è robusta rispetto all'incertezza sulla numerosità, perché è una differenza fra vie misurata all'interno degli stessi animali. Non arriva a 5 perché non cambia una pratica raccomandata: la mette in discussione. Il vincolo incrociato (B ≤ A + 2) è rispettato.

C · Valore didattico: ★★★★☆ Insegna in modo pulito e verificabile tre cose che si spiegano male a parole: perché per un beta-lattamico conta il tempo sopra la MIC e non il picco; che cos'è il flip-flop e come si riconosce (t½ più lunga per la via più lenta, con biodisponibilità uguale); e perché due vie con la stessa ABC possono richiedere intervalli diversi.

D · Trasferibilità ai camelidi europei: ★★★☆☆ Studio su una sola specie di camelide (lama) estesa alle altre nella discussione: gradino 3 per definizione. Sostenuto dal fatto che gli animali erano stabulati, non al pascolo d'altura, e che la quota non è dichiarata — il che rende questi valori i meno lontani dalle condizioni europee di tutto il fascicolo. Non sale perché sono sei animali di un solo centro, e la popolazione non è descritta abbastanza (manca il sesso) per valutare fino in fondo la trasferibilità.

24 · Bottom line

Si può concludere che: in sei lama adulti sani, ampicillina sodica 20 mg/kg somministrata per via sottocutanea mantiene concentrazioni plasmatiche sopra la MIC significativamente più a lungo che per via intramuscolare (4,3 h contro 3,0 h a CIM 4 µg/ml; 8,4 h contro 5,4 h a CIM 0,5 µg/ml), pur con la stessa biodisponibilità — e che le due vie non sono quindi intercambiabili a parità di intervallo fra le somministrazioni.

Non si può concludere che: gli intervalli proposti dagli autori (i.m. ogni 6-8 h o 12 h; s.c. ogni 8-12 h o 12-24 h) siano efficaci. Nessun animale malato è stato trattato, nessun esito clinico è stato misurato, e le MIC usate nel calcolo non provengono da isolati di camelide — gli autori dichiarano di non averne trovati. E non si può ricavare da questo articolo alcun tempo di sospensione: gli autori scrivono che va calcolato tenendo conto della via, e non lo calcolano.

21 · What is missing against the reporting standard (ARRIVE 2.0)

Applied retrospectively as a lens, not a reproach: ARRIVE 2.0 is from 2020, the article from 2014.

Of the Essential 10 — what is there: experimental design described; complete experimental procedures (dose, route, site, formulation, timings); animal details (species, age, weight, health status); results with a measure of dispersion; ethical approval named.

What is missing: sample size (item 2) declared but not justified; randomised allocation (item 4) — the sequence is called randomised but the generation method is not described; blinding (item 5) not reported for any phase; inclusion/exclusion criteria (item 3) — «healthy on physical and haematological examination», with no thresholds and no statement of exclusions; sex (item 8); numbered ethics protocol (item 9); conflicts of interest (Recommended Set).

What is not missing, and should be said plainly: the part that makes the article usable. Dose, product, concentration, route, anatomical site, sampling times, and the analytical method with its CVs and limit of quantification are all reported. That is more than many pharmacokinetic studies in indexed journals contain.

22 · Association's editorial comment

This is the card that on its own justifies the fascicle, and the reason is one phrase: «no deben ser consideradas intercambiables».

In daily practice i.m. and s.c. are treated as variants of the same gesture — chosen by how cooperative the animal is, not by pharmacology. This work measures that in the llama, at equal dose and equal amount absorbed, the subcutaneous route holds concentrations above the MIC about one and a half times as long as the intramuscular (4.3 / 3.0 = 1.4 and 8.4 / 5.4 = 1.6): 4.3 h versus 3.0 h at MIC 4 µg/ml, 8.4 h versus 5.4 h at MIC 0.5 µg/ml. For a time-dependent antibiotic, where what counts is how long you stay above the threshold rather than how high you go, that is the difference between one interval and another.

There is also an anatomical argument the authors put at the end, and it is worth double in Europe where camelids are often kept as companion animals: South American camelids have small muscle mass. The s.c. route is not only pharmacologically more convenient here: it is more practicable on a lean animal, with less risk of muscle damage and injection-site reaction. The two reasons converge, and they converge on the route that is also the easiest to perform in the field.

What this card does not authorise. It does not authorise giving ampicillin to a camelid in Italy on the strength of these numbers. Drug choice, off-label use, the authorised product and the withdrawal time are regulatory and clinical decisions this article does not touch, and on which the authors themselves stop: they say withdrawal time must account for the route, and they do not calculate it. The card helps you frame a better question, not skip the prescription.

One last note, of method rather than clinic. This article is from 2014, the journal closed in 2016, it is not in PubMed, and Crossref classifies it as English when it is Spanish. For an Italian series to find it, four things must coincide: searching in Spanish, knowing SciELO exists, noticing that www.scielo.cl returns 403 and finding the mirror, and not trusting the language field. Remove any one and the article does not exist. That is how a useful, verified datum stays invisible for a decade.

Editor's initials: CRS-M · Date: 31/08/2026

23 · Star rating

A · Scientific quality: ★★★☆☆ — Experimental study with declared ethical approval and declared sample size, a validated assay with CVs and LOQ, crossover design with washout: a full step 3. It does not rise to 4 because step 4 requires consistency with the ARRIVE 2.0 Essential 10 with randomisation described in the methods, discussed limitations and declared conflicts: here the sequence generation is not described, there is no limitations section and conflicts are not declared.

B · Practical usefulness: ★★★★☆ — A result applicable with reasonable confidence in similar cases, with clear limits and explicit conditions of use: dose, product, concentration, route and site are all present, and the operational conclusion — do not treat i.m. and s.c. as equivalent — is robust to the sample-size uncertainty, because it is a between-route difference measured within the same animals. It does not reach 5 because it does not change a recommended practice: it calls one into question. The cross-constraint (B ≤ A + 2) holds.

C · Teaching value: ★★★★☆ — Cleanly and verifiably teaches three things that are hard to explain in words: why time above MIC rather than peak matters for a beta-lactam; what flip-flop is and how to recognise it (longer t½ by the slower route, with equal bioavailability); and why two routes with the same AUC can need different intervals.

D · Transferability to European camelids: ★★★☆☆ — A study on one camelid species (llama) extended to others in the discussion: step 3 by definition. Supported by the animals being stabled rather than on high pasture, and by altitude not being declared — which makes these the least distant values from European conditions in the whole fascicle. It does not rise because these are six animals from one centre, and the population is not described well enough (sex missing) to judge transferability fully.

24 · Bottom line

You may conclude that: in six healthy adult llamas, ampicillin sodium 20 mg/kg given subcutaneously keeps plasma concentrations above the MIC significantly longer than intramuscularly (4.3 h vs 3.0 h at MIC 4 µg/ml; 8.4 h vs 5.4 h at MIC 0.5 µg/ml), with the same bioavailability — and that the two routes are therefore not interchangeable at the same dosing interval.

You may not conclude that: the intervals the authors propose (i.m. every 6-8 h or 12 h; s.c. every 8-12 h or 12-24 h) are effective. No sick animal was treated, no clinical outcome was measured, and the MICs used do not come from camelid isolates — the authors state they found none. Nor may you derive any withdrawal time from this article: the authors say it must account for the route, and they do not calculate it.

25 · Citazione completa

Kreil V, Prados AP, Ambros L, Monfrinotti A, Quaine P, Hallu R, Rebuelto M. «Farmacocinética comparativa de una dosis única de ampicilina en llamas luego de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea». Archivos de medicina veterinaria 2014;46(2):271-276. DOI 10.4067/S0301-732X2014000200013 · SciELO S0301-732X2014000200013 · non in PubMed · lingua di pubblicazione: spagnolo (il campo lingua di Crossref dice erroneamente en) · studio condotto in Argentina (Universidad de Buenos Aires) · quota non dichiarata

25 · Full citation

Kreil V, Prados AP, Ambros L, Monfrinotti A, Quaine P, Hallu R, Rebuelto M. «Farmacocinética comparativa de una dosis única de ampicilina en llamas luego de la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea». Archivos de medicina veterinaria 2014;46(2):271-276. DOI 10.4067/S0301-732X2014000200013 · SciELO S0301-732X2014000200013 · not in PubMed · publication language: Spanish (Crossref's language field wrongly says en) · study conducted in Argentina (Universidad de Buenos Aires) · altitude not declared

26 · Schede CRL correlate

• CRL-B-03 — biodisponibilità e farmacocinetica del meloxicam orale nel lama: l'altro studio di farmacocinetica della collana, altra classe di farmaco, altra via
• CRL-M-03 — residui di ivermectina nell'alpaca: il seguito logico del tema dei tempi di sospensione, che questo articolo solleva e non risolve
• CRL-B-04 e CRL-B-05 — anestesia e blocchi nervosi: gli altri lavori del gruppo B che danno dosi complete
• KT cap. 04 (nutrizione, gestione, anestesia, farmacologia) — farmacocinetica nei camelidi
• KT cap. 05 (Europa e Italia) — uso in deroga, tempi di sospensione, quadro normativo

26 · Related CRL cards

• CRL-B-03 — bioavailability and pharmacokinetics of oral meloxicam in llamas: the series' other pharmacokinetic study, different drug class, different route
• CRL-M-03 — ivermectin residues in alpacas: the logical sequel on withdrawal times, which this article raises and does not resolve
• CRL-B-04 and CRL-B-05 — anaesthesia and nerve blocks: the other Group B works that give complete dosages
• KT ch. 04 (nutrition, management, anaesthesia, pharmacology) — camelid pharmacokinetics
• KT ch. 05 (Europe and Italy) — off-label use, withdrawal times, regulatory framework

27 · Data della scheda e versione

Redatta il 31/08/2026 · versione 1.0. Testo pieno letto sul PDF dell'editore (scielo.cl/pdf/amv/v46n2/art13.pdf) e, in parallelo, sul mirror scielo.conicyt.cl. Il Cuadro 1 e il Cuadro 2 sono stati letti direttamente sul PDF, non su un'immagine: i valori di §15 sono copiati da lì. La Figura 1 non è riprodotta.

Che cosa non è stato cercato: studi successivi che confermino o smentiscano questi valori nel lama; la farmacocinetica dell'ampicillina in altre specie di camelide oltre a quelle citate dagli autori; la letteratura sulla resistenza agli antibiotici in isolati clinici di camelidi, che gli autori dichiarano inesistente nel 2014 e che potrebbe esistere oggi; e nessuna verifica alla fonte dei lavori citati da questo articolo, compreso quello con l'anno discordante (§18 punto 8).

27 · Card date and version

Written 31/08/2026 · version 1.0. Full text read on the publisher's PDF (scielo.cl/pdf/amv/v46n2/art13.pdf) and, in parallel, on the scielo.conicyt.cl mirror. Cuadro 1 and Cuadro 2 were read directly on the PDF, not as images: the §15 values are copied from there. Figura 1 is not reproduced.

What was not searched: later studies confirming or refuting these llama values; ampicillin pharmacokinetics in camelid species beyond those the authors cite; literature on antibiotic resistance in camelid clinical isolates, which the authors declare non-existent as of 2014 and which may exist today; and no source verification of the works cited by this article, including the one with the discordant year (§18 point 8).